HISTOCOMPATIBILIDADE

Tumor > transferência (propagação in vivo como único método disponível inicialmente para mantê-los) > sobrevivência do tumor no hospedeiro é uma questão Genética: ocasionalmente um tumor transferido não era destruído.

Primeira pista: a transferência de tumores era mais fácil (1/4 é uma alta proporção) entre ratinhos apanhados no mesmo bairro de Berlim do que entre os de bairros diferentes, e ainda mais difícil entre ratos de regiões diferentes conceito de consanguinidade em função dos "restricted breeding patterns" dentro de populações.

1903: os "fancy mice" dos criadores, já de si bastante consanguíneos, tinham elevada susceptibilidade a tumores provenientes da mesma linhagem. Esta susceptibilidade era "genética" ou "racial" porque podia ser seleccionseleccionada (linhagens divergentes, mais susceptíveis e menos susceptíveis).

1912: inicia-se a selecção a partir das raças "fancy" de estirpes "inbred" (idênticas geneticamente segundo um dado critério). O critério operacional de identidade teria de ser a aceitação a virtualmente 100% de enxertos dentro de linhas. Numa só linhagem familiar após 20 gerações, > 99% dos genes são idênticos e homozigóticos entre os indivíduos da mesma linhagem. Estas 20 gerações foram alcançadas por 1920, e actualmente já se chegou acima das 200 gerações.

anos 30: Gorer estudava os grupos sanguíneos do ratinho e verificou que soro A humano reage com os glóbulos vermelhos de algumas estirpes. A hereditariedade desta característca (dos glóbulos) indicava apenas 1 locus a estabelecer as diferenças. Dos eritrócitos das estirpes reactivas, produziu em coelhos soro específico eritrócitos e adsorveu-o com eritrócitos das estirpes não-reactivas. Com este soro específico para a mesma reactividade que o soro A humano definiu 3 antigénios, donde o II era o que mostrava diferenças mais importantes entre 3 estirpes que estava a estudar: +++ nos ratinhos albinos (A), + nos agouti (CBA) e nos black (C57). Passou então a testar a compatibilidade de tumores entre A e C57:

A correlação com a expressão de II foi demonstrada pela presença de anticorpos anti-II nos que rejeitaram tumores de A. Verificou-se que o antigénio II está presente nos tumores com até muito maior expressão que nos eritrócitos!

1951: Snell definiu o locus de histocompatibilidade H 2 (por referência ao antigénio II de Gorer) e definiu com experiências de rejeição de enxertos entre linhas puras, F₁ e backcrosses vários alelos.

Os alelos inicialmente definidos foram:

H-2^b: C57BL/6 ou C57BL/10 H-2^d: BALB/c ou DBA/2 H-2^p: P H-2^a: A

seguindo-se logo H-2^k: C3H H-2^q: DBA/1 H-2^f: CA H-2^r: RIII H-2^s: SW

Foi ele também que produziu as primeiras linhas de ratinhos "coisogénicas" (hoje ditas congénicas), através das quais demonstrou a existência de outros loci no fundo genético que determinavam a rejeição de tumores mas a uma velocidade muito mais baixa (pelo que seria impossível dar por eles em linhagens não-histocompatíveis, onde a morte dos tumores leva de 10 a 12 dias). Por exemplo, o H Y é um destes loci e o seu efeito de histocompatibilidade demora 1 a 2 meses. Por isso se definiu o locus H 2 como o principal ("major") e os outros secundários ("minor").

A linha congénica B10.A, por exemplo, tem um fundo genético B10 mas o seu alelo H 2 é da estirpe A (H 2^a). Após o cruzamento inicial entre as duas linhas (por exemplo a B10 e a A), procedia-se a backcrosses sistemáticos com B10 durante 5 gerações. Testando a B₅ com tumores de B10, os ratinhos que rejeitassem eram heterozigóticos H 2^a/b; seleccionando estes para continuar até à B₁₂, fazia-se novo screening de heterozigóticos e cruzavam-se esses entre si, resultando ¼ de B10.A (H 2^a) que rejeitavam dos pais.

Um cruzamento H 2^k × H 2^d deu uma F₁ que aceitava a 100% tumores de ratinhos H 2^a, donde se concluiu que o locus H 2 é afinal um complexo de loci ligados no espaço de 0,5 cM: na verdade, o haplótipo H 2^a é uma "mistura" de genes k para um locus e de genes d para outro locus desse complexo. Em 1971, depois de ter-se descoberto que havia outros loci de permeio, o mapa do Complexo "Major" de Histocompatibilidade (MHC) era o seguinte no ratinho:

Os loci K e D são duplicações (as proteínas que codificam são muito parecidas entre si).